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首个双免疫联合肺癌一线3期研究取得成功!

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1#
发表于 2018-2-6 10:41:04 | 只看该作者 回帖奖励 |倒序浏览 |阅读模式
刚刚(现在来看应该是昨晚了)BMS宣布其3期关键研究Checkmate 227取得阳性结果!

在高肿瘤突变负荷(TMB)的非小细胞肺癌患者中,nivolumab联合ipilimumab一线治疗无进展生存期显着优于化疗!

值得一提的是,这是第一个,也是目前唯一一个在非小细胞肺癌一线治疗中,不管PD-L1的表达状态,只要是高TMB,双免疫联合在PFS显着优于化疗的3期研究。

研究还会继续进行,以评估其他主要研究终点,nivolumab联合ipilimumab在表达PD-L1的患者中的总生存。




新闻稿中的其他几点信息:

1、对于高TMB的定义:≥10 突变/巨碱基, mut/mb,不论PD-L1的状态;

2、在本研究中,”TMB was evaluated using Foundation Medicine’s (Nasdaq: FMI) analytically validated assay FoundationOne CDx”;

3、本研究两药剂量为:nivolumab 3 mg/kg 每两周一次联合低剂量的 ipilimumab (1 mg/kg) 每周六周一次。安全性结果同前。


—————

当然这不是TMB第一次进入人们的视野,去年4月1日愚人节当天,AACR在线公布了“Impact oftumor mutation burden on the efficacy of first-line NI in stage Ⅳ or recurrent non-small cell lung cancer: An exploratory analysis of CheckMate 026”的摘要全文,回顾性探索CM026研究中肿瘤突变负荷对于nivolumab对比化疗一线治疗NSCLC的疗效相关性。结果显示nivolumab单药在TMB高表达病人中ORR和PFS结果显着优于铂类为基础化疗。



欣喜的同时也期待更多的数据,尤其在全组、低TMB患者、PD-L1分层患者以及nivolumab联合化疗组的结果。

说起来,TMB这件事,还是有故事的。我有故事,你有酒么?




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2#
?楼主| 发表于 2018-2-6 10:52:41 | 只看该作者
下面贴几篇之前发布在公众号的旧文。

1、TMB与哪些因素相关

肿瘤突变负荷(TMB) ,即肿瘤基因组去除胚系突变后的体细胞突变数量。AACR 刚报道的将死026 回顾性分析查询查询结果第一次在一个3 期临床研究中验证了TMB 对于免疫疗效预测的价值。





TMB 可以提示激活的效应性? 细胞的基因不稳定性及与其结合的潜在新抗原结合位点。正常人类基因组所缺乏的肿瘤特定性突变会导致新抗原的增加。高TMB 的肿瘤免疫原性更强,更适合接受IO 治疗。DNA 修复突变已经被证明可以作为衡量基因组不稳定性和在错配修复缺失(MMR )病人中预测免疫检查点组织疗法的生物标志物。




TMB 与那些因素相关?

本研究旨在探索TMB 与接受免疫检查点抑制剂治疗病人总生存的相关性以及TMB 与包括DNA 修复突变在内的突变状态的相关性。





研究者采用下一代测序法(FoundationOne)回顾性的在82 例NSCLC 病人中检测TMB 。TMB 包括碱基编码置换(编码碱基取代)和插入缺失改变(INDEL的改变),但是不包括潜在性功能突变。TMB 高低的分层依据每个巨碱基对15 个突变。

研究TMB 与DNA 修复突变,突变状态和吸烟史的关系。同时,疗效相关性的生存数据来自35 例接受抗PD-1 / PD-L1 治疗的病人。

结果:

90%的标准可用来检测TMB ,TMB的评分范围很广呈偏态分布。

1.高TMB 显着与吸烟史相关。

2.特定驱动基因的突变(EGFR 或KRAS )与低TMB 趋势相关。

3.直接或间接DNA 修复突变均可预测TMB 。

4.潜在的功能突变数和意义不明突变数显着与TMB 相关。

5.疾病分期和转移部位数目并未预测TMB 。

6. 高TMB 与更久OS 相关,但是未提示更久PFS 。





这些结果支持将NGS 检测TMB 用于检测免疫检查点抑制剂治疗NSCLC 的生物标志物。

未来研究方向:

1.组织中的TMB 与循环肿瘤细胞(ctDNA )中TMB 的比较。

2.ctDNA 中的TMB 与临床特征和对免疫检查点组织的相关性分析。

3.TMB 用于预测免疫检查点抑制疗效所需要检测的来自组织和血的DNA 序列的长度。

4.TMB 与PD-L1 ,基因表达检测和其他肿瘤微环境预测因子的相关性,以便更好为免疫治疗筛选病人。

初步研究结果显示:ctDNA TMB 越高,疗效越好






参考文献

2017 AACR摘要编号。658在非小细胞肺癌(NSCLC)中,肿瘤突变负荷(TMB)与DNA修复突变和对抗PD-1 / PD-L1治疗的反应的相关性。

蔡武等人 在WCLC 2016口头介绍。

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3#
?楼主| 发表于 2018-2-6 11:00:46 | 只看该作者
2、峰回路转:PD1抑制剂一线治疗NSCLC优于化疗

研发时间接近的两个PD-1 抑制剂,O 药和K 药,总是给人一种宿敌的感觉。

主要战场,非小细胞肺癌(NSCLC )领域,两药竞争激烈。在16 年ESMO 上,两药又同时公布各自单药在NSCLC 一线研究的Ⅲ期数据,分别是K 药的KN024 和O 药的CM026 。



KN024
VS
CM026




结果以 PD-L1 表达50%或以上精选人群为治疗人群的K药漂亮赢下化疗,ORR ,PFS 甚至OS 均完胜,拿下NSCLC 一线适应症;

而反观以PD-L1 表达的5%或以上为治疗人群的O药则名落孙山,OS 与化疗相比无差异,PFS 甚至劣于化疗,导致公司股市大跌。资本市场有时就是如此现实和盲目。

那么,同为PD-1抑制剂,作用机制基本相同的两个药物,相似的临床设计,为什么带来了南辕北辙的研究结果?答案自然而然的就会想到入组人群这一唯一的研究设计差异。

但是,即便在PD-L1 ≥ 50%人群亚组,O药相比化疗也并未看到显着获益。




而同样在16年的WCLC 会议上,O 药的CM 012 研究数据显示,O 药单药在PD-L1 非选择NSCLC 人群,一线治疗OS 达到了21.8 个月。尽管只是一个小样本的单臂研究,但是这提示我们是否有更好的biomarker 把真正从免疫治疗获益的人群筛选出来?比如TMB (肿瘤突变负担),TMB 的高表达可以增加免疫原性和新抗原数量,这些都可以被T 细胞识别,从而增加抗肿瘤免疫反应。




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?楼主| 发表于 2018-2-6 11:02:29 | 只看该作者
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发表于 2018-2-6 20:02:38 | 只看该作者
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